Инструкция по проведению клинических испытаний лекарственных средств и экспертизе материалов испытаний (Приложение N 1 к Приказу министра здравоохранения от 25.07.2001 г. N 334)

Функция недоступна

ПРИЛОЖЕНИЕ N 1

к Приказу министра здравоохранения РУз

от 25.07.2001 г. N 334

ИНСТРУКЦИЯ

по проведению клинических испытаний

лекарственных средств и экспертизе

материалов испытаний

Настоящая инструкция определяет порядок проведения клинических испытаний и экспертизы материалов испытаний лекарственных средств в Республике Узбекистан и является обязательной для организаций, осуществляющих эти процедуры.

В соответствии с действующим законодательством Республики Узбекистан клинические испытания проводятся только с разрешения Фармакологического комитета (далее ФК) Главного управления по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУз (далее Управление) в лечебно-профилактических учреждениях, уполномоченных на это МЗ РУз, по представлению ФК (далее клинические базы ФК).

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1.1. Инструкция о проведении клинических испытаний фармакологических и лекарственных средств и экспертизы материалов клинических испытаний (далее Инструкция) разработана в соответствии со статьями 10 и 11 Закона РУз "О лекарственных средствах и фармацевтической деятельности" и с учетом норм, применяемых в международной практике - правил ICH/GCP, Хельсинкской декларации (1964) и директив Совета Европейского Экономического Сообщества по вопросам клинических испытаний.

1.2. Инструкция распространяется на все виды клинических испытаний лекарственных средств и устанавливает основные требования к проведению клинических испытаний лекарственного средства, которые могут проводиться на пациентах (добровольцах) по полной (I-IV фазы), сокращенной или ограниченной программе, а также многоцентровых клинических испытаний.

1.3. Проведение экспертизы материалов клинических испытаний лекарственных средств возложено на ФК.

2. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ

2.1. Клиническое испытание лекарственного средства - определение или подтверждение эффективности и безопасности лекарственного средства на пациентах (добровольцах), проводимое на договорной основе в клинических базах ФК.

2.1.1. I фаза клинических испытаний - испытание, которое проводится с целью предварительной оценки безопасности исследуемого фармакологического и лекарственного средства, а также определения предварительной схемы дозирования путем исследования фармакокинетики и фармакодинамики на пациентах (добровольцах).

2.1.2. II фаза клинических испытаний - испытание лекарственного средства с целью установления терапевтической эффективности и кратковременной безопасности у исследуемых соответствующего профиля, изучение фармакокинетики, а также определение оптимальных терапевтических доз, режима введения, зависимости эффекта от дозы.

2.1.3. III фаза клинических испытаний - испытание лекарственного средства, которое осуществляется после его регистрации с целью подтверждения терапевтической эффективности, безопасности и выявления отдаленных эффектов, включая побочные реакции.

2.1.4. IV фаза клинических испытаний - испытание лекарственного средства после поступления его на рынок, с целью определения терапевтической значимости лекарственного средства, стратегии его дальнейшего использования, а также для получения дополнительной информации о спектре и частоте побочных реакций и взаимодействии лекарственного средства с другими лекарственными средствами.

2.1.5. Клинические испытания по сокращенной программе - испытания на договорной основе на ограниченном числе пациентов (добровольцев), цель которых осуществление сравнительной оценки эффективности и безопасности двух лекарственных средств в одинаковых условиях, либо изучение их биоэквивалентности/биодоступности после использования в одинаковых молярных дозах.

2.1.6. Клинические испытания по ограниченной программе - испытания на ограниченном числе пациентов, цель которых - осуществление оценки эффективности и безопасности лекарственного средства.

2.1.7. Многоцентровые клинические испытания - испытания лекарственного средства, которые осуществляются более чем в одном лечебно-профилактическом учреждении (более чем одним исследователем) соответственно единому протоколу.

2.2. Исследуемый - пациент (доброволец), принимающий участие в клиническом испытании лекарственного средства.

2.3. Исследуемое лекарственное средство - имеющее регистрацию в стране-производителе готовое лекарственное средство или фармакологическое средство, то есть не разрешенное к медицинскому применению вещество (или смесь веществ), имеющее определенную лекарственную форму, с установленной фармакологической активностью и токсикологической характеристикой, которые изучаются во время клинических испытаний.

2.4. Плацебо - фармакологически неактивное средство, используемое для контроля во время клинических испытаний, по лекарственной форме и физическим характеристикам имитирующее исследуемое лекарственное средство.

2.5. Исследователь - специалист, который непосредственно проводит клиническое испытание лекарственного средства в лечебно-профилактическом учреждении и ознакомлен или прошел подготовку по вопросам проведения клинических испытаний.

2.6. Руководитель клинического испытания - исследователь, который отвечает за проведение клинического испытания и координирует деятельность всех исследователей.

2.7. Заказчик клинических испытаний (спонсор) - юридическое или физическое лицо, которое является инициатором начала клинического испытания лекарственного средства и отвечает за его организацию, контроль и/или финансирование.

2.8. Лечебно-профилактическое учреждение для проведения клинического испытания лекарственного средства (клиническая база) - лечебно-профилактическое учреждение, определенное МЗ РУз по представлению ФК, которое может проводить клинические испытания лекарственного средства.

2.9. Комиссия по вопросам этики - комиссия, которая осуществляет оценку этических и нравственно-правовых аспектов программы (протокола) клинического испытания и действует в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики, установленными Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств в странах Европейского Экономического Сообщества (ICH GCP) и Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации врачей с изменениями и дополнениями.

2.10. Проверка проведения клинического испытания лекарственного средства (далее - инспекция) ФК - процедура официальной проверки ФК материальной базы (помещений, оборудования и оснащения), документов, что вместе или в отдельности дает возможность оценить качество проведения клинического испытания и полученных данных.

2.11. Информированное согласие - процедура получения исследователем письменного согласия исследуемого (его законного представителя) на участие в клиническом испытании (подписывается и датируется после ознакомления исследуемого со всеми особенностями испытания, которые могут повлиять на его решение).

2.12. Программа клинических испытаний (далее протокол) - документ, в котором изложены основные задачи, методология, процедуры, статистические аспекты и организация клинического испытания, а также,  как правило, ранее полученные данные относительно исследуемого лекарственного средства и обоснования испытания.

2.12.1. Поправка к протоколу - письменное описание изменений или формальное разъяснение текста протокола клинического испытания.

2.13. Отчет о клиническом испытании - предоставленные в письменной форме результаты клинического испытания и их анализ.

2.14. Побочное явление - любое неблагоприятное медицинское проявление у исследуемого, которое не обязательно имеет причинную связь с применением лекарственного средства (изменения лабораторных данных; симптом или заболевание, которые совпадают по времени с применением исследуемого лекарственного средства и тому подобное).

2.15. Побочная реакция - нежелательная для здоровья исследуемого опасная реакция при условии, когда не может быть исключена причинно-следственная связь между этой реакцией и применением лекарственного средства.

2.15.1. Серьезная побочная реакция или серьезное побочное явление - любые неблагоприятные опасные для жизни побочные явления при применении лекарственного средства (независимо от дозирования), которые приводят к госпитализации или увеличению срока госпитализации, инвалидности, смерти исследуемого, врожденным аномалиям.

2.15.2. Непредвиденная побочная реакция - побочная реакция, характер или степень выраженности которой не отвечает имеющейся информации о лекарственном средстве, представленной в брошюре исследователя (для исследуемого лекарственного средства) или в инструкции для медицинского применения, листке-вкладыше, краткой характеристике препарата (для разрешенного к применению лекарственного средства).

2.16. Экспертиза материалов клинического испытания - это проверка, экспертиза и специализированная оценка материалов клинического испытания лекарственного средства с целью подготовки мотивированных выводов для принятия решения о начале проведения клинического испытания, утверждения их результатов или отказ от них.

3. МАТЕРИАЛЫ, ПРЕДОСТАВЛЯЕМЫЕ В ФК

ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ НА КЛИНИЧЕСКИЕ

ИСПЫТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Для проведения клинического испытания лекарственного средства заказчик подает в ФК заявление произвольной формы, к которому прилагаются:

- протокол клинического испытания лекарственного средства, который разрабатывается в соответствии с видом и фазой испытания лекарственного средства, методическими рекомендациями и нормативными документами ФК, а также Европейского Экономического Сообщества. Структура протокола приведена в дополнении 1;

- брошюра исследователя (реферативное изложение результатов доклинического и клинического (если проводилось) исследований лекарственного средства, которые имеют значение для его изучения на человеке) или инструкция для медицинского применения лекарственного средства. Структура брошюры исследователя приведена в дополнении 2;

- информация для исследуемого и/или форма информированного письменного согласия (дополнение 3);

- индивидуальная регистрационная форма (в случае необходимости);

- результаты предыдущих экспертиз, которые касаются клинического испытания лекарственного средства (при наличии).

4. ЭКСПЕРТИЗА МАТЕРИАЛОВ КЛИНИЧЕСКИХ

ИСПЫТАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

4.1. Представленные заказчиком материалы, указанные в пункте 3 данной Инструкции, подлежат экспертизе в ФК, которая осуществляется на договорной основе, и состоит из таких этапов:

предварительная экспертиза - выяснение соответствия предоставленных материалов установленным требованиям с точки зрения полноты по объему и правильности оформления;

- экспертиза предоставленных материалов с целью принятия решения относительно проведения клинического испытания соответственно протоколу.

4.2. Если в ходе экспертизы представленных материалов возникает потребность получить дополнительные данные относительно клинического испытания лекарственного средства, то ФК может запросить у заказчика дополнительные материалы. Время, нужное для их подготовки, не входит в срок проведения экспертизы материалов клинических испытаний лекарственного средства.

Если заказчик на протяжении 90 календарных дней не присылает запрошенных дополнительных материалов или письма с обоснованием сроков, необходимых для их подготовки, то материалы клинического испытания снимаются с рассмотрения. О принятом решении ФК письменно сообщает заявителю. В дальнейшем, по желанию заказчика, материалы повторно подаются на экспертизу в установленном порядке.

4.3. Если во время экспертизы были сделаны замечания к материалам клинического испытания, то заказчик осуществляет их доработку в срок до 90 календарных дней. Время, когда материалы находились на доработке у заказчика, не входит в срок проведения экспертизы.

Если на протяжении 90 календарных дней заказчик не подает доработанные материалы или письмо с обоснованием сроков, необходимых для их доработки, то материалы клинического испытания снимаются с рассмотрения. В дальнейшем, при желании, заказчик может повторно подать материалы на экспертизу в установленном порядке.

4.4. При положительных выводах экспертизы ФК письменно извещает заказчика о возможности предоставления материалов клинического испытания в Национальный Комитет по этике (далее Комитет) для оценки этических и нравственно-правовых аспектов клинического испытания, (в случаях, предусмотренных Положением о комитете по этике) оформления документов о страховании жизни и здоровья пациентов (добровольцев), а также (в случае необходимости) рекомендует направить лекарственное средство на проведение контроля качества.

4.5. Результаты оценки (положительное решение) материалов клинического испытания комитетом по вопросам этики, результаты контроля качества лекарственного средства (если проводились) подаются заказчиком в ФК.

4.6. Решение о разрешении проведения клинического испытания и определение клинических баз для испытания лекарственного средства принимается ФК при наличии положительных выводов экспертизы материалов доклинического изучения и предыдущих клинических испытаний (если проводились) относительно эффективности лекарственного средства и его безопасности:

- убедительных данных о том, что риск побочного действия лекарственного средства будет значительно ниже, чем ожидаемый положительный эффект;

- положительных выводов проведенных экспертиз протокола клинического испытания и представленных материалов;

- положительной оценки этических и нравственно-правовых аспектов программы клинического испытания Комитетом;

- документа, который подтверждает страхование жизни и здоровья пациентов (добровольцев) в предусмотренном законодательством порядке. Если проводятся клинические испытания по международному договору, то применяются международные правила страхования.

Одновременно ФК утверждает программу (протокол) клинического испытания.

О принятом решении ФК письменно сообщает заказчику.

4.7. При необходимости внесения поправок к утвержденному протоколу клинического испытания заказчик подает соответствующее заявление в ФК. ФК рассматривает представленные материалы в установленном порядке.

5. ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ

НА КЛИНИЧЕСКОЙ БАЗЕ

5.1. После принятия решения о проведении испытаний, определения клинических баз и утверждения протокола клинического испытания лекарственного средства ФК, заказчик заключает договор с клинической базой на проведение испытания и предоставляет все нужные материалы и лекарственное средство клинической базе для проведения клинического испытания.

5.2. В случае проведения клинического испытания лекарственного средства иностранного производства, в том числе многоцентровых клинических испытаний, разрешение на ввоз исследуемых лекарственных средств и материалов клинического испытания этих лекарственных средств дает Министерство здравоохранения в установленном порядке.

5.3. В ходе клинического испытания клиническая база и заказчик комплектуют документы, которые нужно сохранять не менее 15 лет, согласно дополнению 4.

5.4. При проведении клинического испытания исследователь и заказчик руководствуются требованиями надлежащей клинической практики Европейского Экономического Сообщества (ICH/GCP).

5.5. Пациент (доброволец) может быть включен в испытание, только если он или его законный представитель получили информацию относительно сути и возможных последствий испытания, свойств лекарственного средства, его ожидаемой эффективности, степени риска и дали письменное добровольное согласие на участие в испытании. По желанию пациент (доброволец) может прервать участие в исследовании без объяснения причин.

5.6. В ходе клинического испытания исследователь должен давать информацию обо всех случаях серьезных или непредвиденных побочных реакций и явлений, которые возникают во время проведения клинического испытания, ФК, комиссии по вопросам этики и заказчику. Если лекарственное средство исследуется в нескольких центрах, то заказчик информирует обо всех случаях серьезных побочных реакций или явлений других исследователей.

5.7. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни исследуемого во время клинического испытания, а также при недостаточной эффективности лекарственного средства или ее отсутствии, руководитель клинического испытания обязан остановить клиническое испытание или отдельные его этапы. О прекращении клинического испытания руководитель клинического испытания письменно извещает заказчика и ФК.

5.8. ФК принимает решение о прекращении клинического испытания лекарственного средства или отдельного его этапа в случае возникновения угрозы здоровью или жизни исследуемого в связи с его проведением, при отсутствии или недостаточной эффективности действия лекарственного средства, а также в случае нарушения этических норм, которые выявлены во время проверки клинического испытания ФК, или по представлению комиссии по вопросам этики. Для продолжения клинического испытания заказчик подает соответствующее заявление и нужные материалы в ФК в установленном порядке.

5.9. По результатам проведенного клинического испытания (как положительным, так и отрицательным) готовится отчет за подписью руководителя клинического испытания (форма составления отчета приведена в дополнении 5), который предоставляется заказчику.

5.10. ФК может проводить инспекционную проверку проведения клинического испытания.

5.11. Проверку проведения клинического испытания соответственно утвержденному протоколу осуществляют специалисты ФК, которые имеют опыт в вопросах организации и проведении клинических испытаний лекарственных средств, а также не зависят от субъектов испытания и не принимают лично участия в испытаниях.

5.12. Проверка проведения клинического испытания может проводиться планово или, в случае необходимости, в соответствии с предварительно разработанными стандартными процедурами.

5.13. Проверка клинического испытания проводится не ранее, чем через 7 календарных дней после согласования с клинической базой или заказчиком даты начала проверки, цели, срока проведения проверки и перечня вопросов, которые будут подлежать проверке.

5.14. По результатам проверки клинического испытания составляется акт, который подается для ознакомления исследователю и/или заказчику.

5.15. В случае обнаружения недостатков во время проверки исследователь и/или заказчик обязан в срок до 30 календарных дней их устранить и информировать о принятых мерах ФК.

5.16. При необходимости, ФК может назначить повторную проверку клинического испытания лекарственного средства в установленном порядке.

5.17. Если во время проверки выявлены серьезные отклонения от протокола клинического испытания, то ФК не утверждает результаты клинического испытания лекарственного средства.

О принятом решении ФК письменно уведомляет заказчика и клиническую базу.

6. ЭКСПЕРТИЗА ОТЧЕТОВ КЛИНИЧЕСКИХ

ИСПЫТАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

6.1. Для проведения экспертизы отчета о проведенном клиническом испытании заказчик подает в ФК заявление в произвольной форме. К заявлению прилагается отчет о клиническом испытании лекарственного средства.

6.2. Экспертиза отчета проводится на договорной основе и состоит из предварительной экспертизы и специализированной оценки материалов проведенного клинического испытания.

6.3. ФК проводит экспертизу материалов отчета с точки зрения полноты отчета по объему и правильности его оформления, а также соответствия проведенного клинического испытания утвержденному протоколу.

6.4. При положительных результатах предварительной экспертизы ФК проводит специализированную оценку отчета о клиническом испытании.

6.5. Если во время предварительной экспертизы или специализированной оценки сделаны замечания, то ФК письменно сообщает об этом заказчику.

6.6. Доработка материалов клинического испытания соответственно замечаниям ФК осуществляется заказчиком в срок до 30 календарных дней. Время, когда материалы находились на доработке у заказчика, не входит в срок проведения экспертизы.

Если на протяжении 30 календарных дней заказчик не подает доработанные материалы или письмо с обоснованием сроков, необходимых для их доработки, то отчет о проведенном клиническом испытании снимается с рассмотрения. В дальнейшем, по желанию, заказчик может повторно подать материалы на экспертизу в установленном порядке.

6.7. Если для проведения экспертизы нужно получить дополнительные данные относительно клинического испытания лекарственного средства, то ФК может запросить у заказчика дополнительные материалы и/или назначить проверку клинического испытания. Время, необходимое для предоставления дополнительных материалов и/или проверки клинического испытания, не входит в срок экспертных работ.

Если заказчик на протяжении 30 календарных дней не присылает запрошенных дополнительных материалов или письмо с обоснованием сроков, необходимых для их подготовки, то материалы клинического испытания снимаются с рассмотрения. О принятом решении ФК письменно сообщает заказчику. В дальнейшем, по желанию заказчика, материалы отчета о клиническом испытании лекарственного средства повторно подаются на экспертизу в установленном порядке.

6.8. При положительных выводах экспертизы ФК утверждает результаты клинического испытания, изложенные в отчете, и рекомендует или не рекомендует продолжение проведения клинического испытания лекарственного средства, рекомендует или не рекомендует лекарственное средство к медицинскому применению и государственной регистрации. О принятом решении ФК письменно сообщает заказчику.

6.9. Спорные вопросы, которые возникают в ходе проведения клинического испытания лекарственного средства, рассматриваются в МЗ РУз в установленном порядке.

ДОПОЛНЕНИЕ 1

к пункту 3 Инструкции

СТРУКТУРА

протокола клинического испытания

Протокол клинического испытания содержит разделы, приведенные ниже. Некоторые из приведенных разделов могут быть составной частью других документов, на которые ссылается протокол клинического испытания, например, брошюры исследователя.

1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

1.1. Название испытания, код протокола испытания, дата. Если готовятся поправки к протоколу, должны быть указаны их номер и дата принятия.

1.2. Информация о заказчике и фамилия представителя заказчика (монитора), а также их адреса и контактные телефоны (если они отличаются).

1.3. Фамилия и должность лица, подписывающего протокол и поправки к нему, со стороны заказчика.

1.4. Фамилия, должность, адрес и контактные телефоны специалиста в области медицины, ответственного за проведение испытания, со стороны заказчика.

1.5. Фамилия и должность руководителя клинического испытания. Адрес и телефон лечебно-профилактического учреждения (клинической базы или клинических баз).

1.6. Фамилия, должность, адрес и телефон руководителя лечебно-профилактического учреждения, который отвечает за принятие всех решений медицинского характера на клинической базе (если данное лицо не является исследователем).

1.7. Название и адреса клинических лабораторий и других клинических, диагностических отделений и/или других медицинских учреждений, которые принимают участие в испытании.

2. ОБОСНОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ

2.1. Название и описание исследуемого лекарственного средства.

2.2. Резюме результатов доклинических исследований, которые имеют потенциальную клиническую значимость, а также результатов предыдущих клинических испытаний, значимых для данного испытания.

2.3. Короткое описание известных и предвиденных рисков и пользы для испытуемых.

2.4. Описание и обоснование путей введения, дозирований, схемы и продолжительности введения исследуемого лекарственного средства.

2.5. Указание на то, что данное клиническое испытание будет проводиться в соответствие с протоколом клинического испытания, международных правил GCP и действующих нормативных требований.

2.6. Характеристика контингента испытуемых, которые будут включены в испытание.

2.7. Ссылка на публикации и другие источники информации, использованные при планировании и для обоснования клинического испытания.

3. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ

3.1. Подробное описание цели и задач клинического испытания.

4. МЕТОДОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ

4.1. Научная обоснованность испытания и достоверность данных во многом зависят от методологии испытания. Описание методологии испытания должно содержать:

4.1.1. Основные и второстепенные показатели, которые определяются в процессе испытания.

4.1.2. Описание вида/метода испытания (например, двойной слепой метод, плацебо - контролируемый метод, метод параллельных групп) и схематическое изображение методологии, процедур и стадий испытания.

Описание мероприятий, которые позволят снизить/избежать влияние человеческого фактора на ход клинического испытания:

а) рандомизация;

б) применение слепого метода;

в) плацебо.

4.1.3. Описание исследуемого лекарственного средства, его дозирований и схемы введения. Раздел содержит также описание лекарственной формы, расфасовки и маркировки исследуемого средства.

4.1.4. Планируемая продолжительность участия испытуемых в клиническом испытании, описание последовательности и продолжительности всех этапов испытания, включая период последующего наблюдения (если предусмотрен).

4.2. Описание условий прекращения или прерывание всего испытания, его части или участия отдельных испытуемых.

4.3. Процедура учета исследуемого лекарственного средства, включая плацебо и препарат сравнения (если предусмотрен).

4.4. Сохранение "слепоты" клинического испытания и процедура раскрытия рандомизационных кодов.

4.5. Перечень всех данных, внесенных непосредственно в индивидуальную регистрационную форму испытуемого (то есть не перенесенных из других документов или компьютерных файлов), которые рассматриваются в качества первичных данных.

5. ВКЛЮЧЕНИЕ И ИСКЛЮЧЕНИЕ

ИСПЫТУЕМЫХ В КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ

5.1. Критерии включения испытуемых в испытание.

5.2. Критерии невключения испытуемых в испытание.

5.3. Критерии исключения испытуемых из испытания (то есть критерии прекращения введения исследуемого лекарственного средства/лечения в процессе испытания), а также процедуры, которые регламентируют:

5.3.1. Обстоятельства и процедуры исключения испытуемого из клинического испытания или прекращение приема им исследуемого лекарственного средства.

5.3.2. Перечень и сроки получения данных по исключенным испытуемым.

5.3.3. Метод замены испытуемых.

5.3.4. Последующее наблюдение за испытуемыми, исключенными из испытания (или после преждевременного прекращения введения им исследуемого лекарственного средства).

6. ЛЕЧЕНИЕ ИСПЫТУЕМЫХ

6.1. Для каждой группы испытуемых должны быть предоставлены сведения о лекарственных средствах, которые назначаются, их название, дозы, схемы, путь и способ введения, периоды лечения, в том числе период последующего наблюдения за испытуемыми.

6.2. Способы лечения лекарственными средствами, применение которых не запрещено протоколом.

6.3. Процедура проверки соблюдения испытуемым распоряжений врача-исследователя.

7. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

ИССЛЕДУЕМОГО ПРЕПАРАТА

7.1. Перечень показателей эффективности.

7.2. Методы и сроки оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективности.

8. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ

8.1. Перечень показателей безопасности.

8.2. Методы и сроки оценки, регистрации и статистической обработки показателей безопасности.

8.3. Требования к отчетности, процедуры регистрации и сообщение о негативных проявлениях исследуемого лекарственного средства и интеркуррентных заболеваниях.

8.4. Вид и продолжительность наблюдения за испытуемыми после возникновения негативных проявлений.

9. СТАТИСТИКА

9.1. Описание всех методов статистической обработки данных. Этапы испытания, на которых проводится промежуточный анализ.

9.2. Предвиденное количество испытуемых, которые включаются в испытание. В случае многоцентрового клинического испытания количество испытуемых, которые включаются в испытание, указывается для каждого исследовательского центра в отдельности. Обоснование размера выборки, включая соображения или вычисления, которые лежат в основе определения критерия и клинической значимости расхождений.

9.3. Применяемый уровень значимости.

9.4. Критерии прекращения испытаний.

9.5. Процедуры регистрации отсутствующих, не анализировавшихся и фальсифицированных данных.

9.6. Процедуры сообщения о любых отклонениях от начального плана статистического анализа (все нарушения начального плана статистического анализа должны быть описаны и обоснованы в поправках к протоколу и/или в окончательном отчете об испытании).

9.7. Категории испытуемых, данные которых включаются в статистический анализ (например, все рандомизированные испытуемые, все испытуемые, которые приняли исследуемый лекарственный препарат хотя бы один раз, или все испытуемые, которые удовлетворяют специальным критериям включения в анализ).

10. ПРЯМОЙ ДОСТУП К ПЕРВИЧНЫМ

ДАННЫМ/ДОКУМЕНТАЦИИ

10.1. Спонсор должен прийти к убеждению, что в протоколе испытания или другом письменном соглашении есть указание на то, что исследователь/медицинское учреждение будут предоставлять мониторам, аудиторам, представителям комиссии по вопросам этики медицинского учреждения и инспекторам ФК прямой доступ к первичным данным/документации, которые касаются клинического испытания.

11. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА

12. ВОПРОСЫ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА

12.1. Описание этических аспектов данного клинического испытания.

13. СБОР ДАННЫХ И ВЕДЕНИЕ ЗАПИСЕЙ

14. ФИНАНСИРОВАНИЕ И СТРАХОВАНИЕ

14.1. Обсуждаются вопросы финансирования и страхования, если они не приведены в отдельном договоре.

15. ПУБЛИКАЦИИ

15.1. Обсуждаются вопросы публикации данных, полученных при проведении клинического испытания, если они не рассматриваются в отдельном договоре.

16. ПРИЛОЖЕНИЯ

Примечание. Поскольку протокол клинического испытания и отчет о клиническом испытании тесно взаимосвязаны, для получения дополнительной информации необходимо использовать руководство по проведению клинических испытаний GCP.

ДОПОЛНЕНИЕ 2

к пункту 3 Инструкции

СТРУКТУРА

брошюры исследователя

1. ВСТУПЛЕНИЕ

Брошюра исследователя - это реферативное изложение клинических и доклинических данных об исследуемом лекарственном средстве, которые могут иметь значение для его изучения на человеке. Цель этого документа - предоставление исследователям и всем, причастным к проведению клинического испытания информации, которая способствует наилучшему пониманию и соблюдению многих ключевых положений протокола клинического исследования, таких как доза лекарственного средства, частота/периодичность и способ его введения, а также процедура оценки безопасности исследуемого лекарственного средства для исследуемых.

Этот документ определяет минимальный объем информации, которая включается в брошюру исследователя, и предлагает последовательность ее изложения. Очевидно, что характер и объем доступной информации будут зависеть от стадии разработки исследуемого лекарственного средства. Если исследуемое лекарственное средство имеется в свободной продаже и его фармакологические свойства известны большинству практикующих врачей, брошюра исследователя может быть менее подробной. В Брошюре исследователя могут быть использованы данные, предоставленные в стандартном информационном письме, инструкции для применения лекарственного средства или листке-вкладыше, при условии, что они содержат не устаревшую, всестороннюю и довольно подробную информацию обо всех свойствах исследуемого лекарственного средства, знание которых может пригодиться исследователю. Если разрешенное для медицинского применения лекарственное средство изучается по новым показаниям, брошюра исследователя должна быть составлена с учетом нового показания лекарственного средства.

Брошюра исследователя должна пересматриваться не реже одного раза в год и при необходимости исправляться и дополняться соответственно стандартным процедурам заказчика. Брошюра исследователя может пересматриваться и чаще, в зависимости от стадии разработки лекарственного средства и по мере поступления новой важной информации. С другой стороны, в соответствии с требованиями GCP, новые данные могут быть настолько важными, что с ними необходимо ознакомить исследователей, а также комиссию по вопросам этики и/или ФК.

2. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

В состав брошюры для исследователя входят:

2.1. Титульная страница

На титульной странице указывается информация о заказчике, об исследуемом лекарственном средстве (его код, химическое или утвержденное традиционное название, а также патентованное название, если это согласовано с заказчиком и не противоречит действующему законодательству) и дата издания брошюры исследователя. Рекомендуется указывать номер данного издания брошюры исследователя, а также номер и дату предыдущей редакции. Пример титульной страницы представлен в разделе 4.

2.2. Гриф конфиденциальности

По желанию, заказчик может включить в брошюру исследователя сообщение для исследователей о том, что брошюра исследователя должна рассматриваться как конфиденциальная информация, предназначенная исключительно для ознакомления и использования коллективом исследователей и комиссией по вопросам этики.

3. СОДЕРЖАНИЕ БРОШЮРЫ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ

Брошюра исследователя содержит следующие разделы, каждый из которых сопровождается списком использованной литературы.

3.1. Содержание (типовое содержание)

3.2. Резюме - краткое (желательно не больше двух страниц) описание наиболее значимых физических, химических и фармацевтических свойств исследуемого лекарственного средства, а также данные о его фармакологии, токсикологии, фармакокинетики, метаболизме и терапевтической активности в контексте соответствующей стадии клинического изучения.

3.3. Вступление, где указывается химическое название исследуемого лекарственного средства (а также традиционное и торговое названия, если они зарегистрированы), все активные компоненты, фармакологическая группа, к которой исследуемое лекарственное средство принадлежит, доказательства в пользу дальнейшего изучения исследуемого лекарственного средства, а также его потенциальные показания к профилактическому, терапевтическому или диагностическому применению.

В этом разделе должен быть сформулирован общий подход к изучению исследуемого лекарственного средства.

3.4. Физические, химические и фармацевтические свойства и состав лекарственной формы.

Приводится описание компонентов исследуемого лекарственного средства (включая химические и/или структурные формулы), а также краткая справка об их основных физических, химических и фармацевтических свойствах.

С целью соблюдения мер предосторожности во время клинического испытания указывается состав лекарственной формы, включая наполнители, и обосновывается ее использование для клинического изучения. Также дается инструкция по хранению и использованию лекарственной формы.

Должно быть указано любое структурное сходство компонентов лекарственного средства с другими соединениями.

3.5 Доклиническое исследование.

В краткой форме излагаются результаты наиболее иллюстративных исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики, биотрансформации исследуемого лекарственного средства. Приводится описание использованных методов и результатов экспериментов, которые имеют значимость для клинического испытания.

В зависимости от наличия/доступности информации указываются такие данные:

Вид экспериментальных животных.

Количество и пол животных в каждой группе.

Единицы измерения дозы (например, миллиграмм/килограмм (мг/кг)).

Кратность введения.

Путь введения.

Продолжительность курса введения.

Информация о системном распределении.

Продолжительность наблюдения после введения лекарственного средства.

Результаты, а именно:

характер фармакологических или частота токсичных эффектов; выраженность фармакологических и степени тяжести токсичных эффектов;

скорость развития эффектов;

обратимость эффектов;

продолжительность эффектов;

дозозависимость эффектов.

Для большей наглядности данные, по возможности, следует представлять в виде таблиц.

В следующих разделах обсуждаются наиболее важные результаты выполненных исследований, включая дозозависимость эффектов, которые наблюдаются, их экстраполяцию на человека, а также необходимость их подтверждения в клинических испытаниях. При наличии данных следует провести сравнение результатов исследований на том же самом виде животных при использовании как эффективных, так и нетоксичных доз лекарственного средства (то есть определить терапевтический индекс). Следует указать, каким образом эти данные соотносятся с дозированием, планируемым для изучения на человеке. При проведении сравнений рекомендуется использовать концентрации лекарственного средства в крови/ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг.

Экспериментальная фармакология

Приводится резюме фармакологических свойств исследуемого лекарственного средства и, если это возможно, его основных метаболитов по результатам исследований на животных. В резюме должны входить результаты изучения специфической активности (например, эффективность при экспериментальной патологии, лиганд - рецепторное взаимодействие и специфичность действия), а также тестов, направленных на оценку безопасности (например, специальных экспериментов для изучения фармакологических эффектов, выходящих за рамки планируемых терапевтических показаний).

Фармакокинетика и метаболизм исследуемого лекарственного средства на животных

Приводится краткая справка по фармакокинетике, биотрансформации и распределению исследуемого лекарственного средства в тканях для всех видов животных, на которых проводились эксперименты. В этом разделе следует охарактеризовать всасывание, местную и системную биодоступность исследуемого лекарственного средства и его метаболитов, а также корреляцию этих параметров с результатами фармакологических и токсикологических исследований на животных.

Токсикология

В краткой форме описываются токсические эффекты исследуемого лекарственного средства, изученные на различных видах животных. Данные представляются по таким типам исследований:

Токсичность при однократном введении.

Токсичность при многократном введении.

Канцерогенность.

Специальные исследования (например, местнораздражающее и аллергизующее действие).

Репродуктивная токсичность (эмбриотоксичность).

Генотоксичность (мутагенность).

3.6. Клинические испытания.

Вступление

В этом разделе подробно обсуждаются результаты испытаний исследуемого лекарственного средства на человеке, включая данные по фармакокинетике, биотрансформации, фармакодинамике, дозозависимости эффектов; безопасности, эффективности и других фармакологических свойств. Если возможно, должно быть приведено резюме каждого из проведенных клинических испытаний. Должна быть представлена информация, полученная не только в результате клинических испытаний, но и из других источников, например, на основании обобщения пострегистрационного опыта применения лекарственного средства.

Фармакокинетика и биотрансформация исследуемого лекарственного средства у человека

Информация по фармакокинетике исследуемого лекарственного средства дается в краткой форме по таким разделам (в зависимости от наличия данных):

Фармакокинетика (включая биотрансформацию, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и элиминацию).

Биодоступность исследуемого лекарственного средства (абсолютная, где это возможно, и/или относительная) с использованием лекарственной формы сравнения.

Фармакокинетика в различных группах исследуемых (например, зависимость от пола, возраста и нарушений функций органов).

Взаимодействия (например, лекарственные взаимодействия и влияние пищи).

Другие данные по фармакокинетике (например, результаты проведенных в процессе клинических испытаний фармакокинетических исследований на различных группах исследуемых).

Безопасность и эффективность

В краткой форме дается информация по безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого лекарственного средства (и его метаболитов, если это изучалось), информация, полученная в ходе проведенных ранее клинических испытаний (на здоровых исследуемых и/или на больных). Приводится интерпретация этих данных. Если часть клинических испытаний уже завершена, то для более точного восприятия данных рекомендуется представить обобщенные отчеты всех испытаний по эффективности и безопасности исследуемого лекарственного средства по отдельным показаниям для различных контингентов исследуемых. Также целесообразно включить в этот раздел сводные таблицы побочных эффектов по всем клиническим испытаниям, для всех изученных показаний.

Стоит обсудить важные расхождения в характере/частоте возникновения побочных эффектов, как между различными показаниями, так и между различными контингентами исследуемых.

В брошюре исследователя должны обсуждаться возможный риск и ожидаемые побочные лекарственные эффекты, которые базируются на существующем опыте применения как исследуемого лекарственного средства, так и подобных ему лекарственных средств. Должны быть описаны меры предосторожности и рекомендованные методы обследования, которые следует использовать при применении лекарственного средства с исследовательской целью.

Послерегистрационный опыт

В брошюре исследователя должны быть указаны страны, в которых исследуемое лекарственное средство уже поступило в продажу или было зарегистрировано. В обобщенном виде приводится информация, полученная в ходе после регистрационного применения лекарственного средства (например, лекарственные формы, дозирование, пути введения и побочные эффекты). В брошюре исследователя также должны быть указаны страны, в которых заказчику было отказано в регистрации лекарственного средства или лекарственное средство было изъято из оборота.

Вывод и рекомендации для исследователя

В этом разделе обсуждаются доклинические и клинические данные и обобщается информация из различных источников о любых свойствах исследуемого лекарственного средства. Таким образом, исследователю дается наиболее информативная интерпретация существующих данных и делается вывод о значимости этой информации для последующих клинических испытаний.

Если это уместно, то приводится обсуждение опубликованных отчетов о подобных лекарственных средствах. Это поможет исследователю подготовиться к возможным побочным эффектам и другим проблемам, которые могут возникнуть в ходе клинических испытаний.

Основная цель этого раздела - помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и побочных эффектах, а также о специальных тестах, методах обследования и мерах предосторожности, которые могут понадобиться во время клинического испытания. Это четкое представление должно быть основано на ознакомлении с данными физико-химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойств исследуемого лекарственного средства. Исследователю также могут даваться рекомендации по диагностике и лечении возможных передозировок, побочных эффектов, базируясь на существующем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого лекарственного средства.

4. ПРИМЕР СОСТАВЛЕНИЯ ТИТУЛЬНОЙ

СТРАНИЦЫ БРОШЮРЫ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ

ТИТУЛЬНЫЙ ЛИСТ

Название спонсора

Препарат:

Код препарата:

Названия: химическое, традиционное (если зарегистрировано)

Патентованное название (если это является желанием спонсора и не противоречит действующему законодательству)

БРОШЮРА ДЛЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ

Номер издания:

Дата издания:

Вводится взамен:

Дата:

ОГЛАВЛЕНИЕ БРОШЮРЫ ДЛЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ

Гриф конфиденциальности (необязательно)

Подписи (необязательно)

1. Оглавление

2. Резюме

3. Введение

4. Физические, химические и фармацевтические свойства и состав лекарственной формы

5. Доклинические исследования

5.1. Экспериментальная фармакология

5.2. Фармакокинетика и метаболизм изучаемого препарата у животных.

5.3. Токсикология

6. Клинические исследования

6.1. Фармакокинетика и биотрансформация у человека

6.2. Безопасность и эффективность

6.3. Пострегистрационный опыт

7. Заключение и рекомендации для исследователя

Ссылка на 1. Публикации

                     2. Отчеты

Ссылки приводятся в конце каждого раздела.

Приложения (если есть)

ДОПОЛНЕНИЕ 3

к пункту 3 Инструкции

ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ ИНФОРМАЦИИ

пациентам (добровольцам) о клиническом испытании

и получение от них письменного информированного

согласия

1. Лица, которых планируется привлечь к клиническим исследованиям новых лекарственных средств, должны получить достаточную информацию о цели и сути этих исследований. Исследователь (или указанное им лицо) тщательно информирует пациента (добровольца) или, (если он не имеет возможности дать согласие), его законного представителя относительно всех аспектов исследования.

2. Ни исследователь, ни любое другое лицо, которое принимает участие в проведении исследования, не должны принуждать пациента (добровольца) или вызывать у него необоснованную заинтересованность в участии или продолжении участия в клиническом испытании.

3. Устная или письменная информация о клиническом испытании не должна включать высказываний, которые заставляют исследуемого (или его законного представителя) отказаться от своих прав, которые предусмотрены законом, или освобождают исследователя или заказчика исследования от ответственности за допущенную халатность.

4. Устная информация и письменные материалы о клиническом испытании, если это возможно, не должны содержать специальных терминов и должны быть понятными пациенту (добровольцу) или его законному представителю. Информация для пациента (добровольца) и форма письменного информированного согласия должны быть напечатаны на узбекском или русском языках.

5. Исследователь должен дать исследуемому или его законному представителю достаточное количество времени для принятия решения об участии в испытании. Исследуемый или его законный представитель должны получить исчерпывающие ответы на все вопросы относительно клинического исследования.

6. В устной и письменной информации, которая предоставляется пациенту (добровольцу), должны быть указаны:

исследовательский характер испытания;

задания исследования;

исследуемое лекарственное средство и достоверность привлечения к одной из групп исследования;

процедуры исследования, включая инвазивные методы;

обязанности исследуемого;

неудобства для исследуемого, а также ожидаемый риск;

ожидаемая польза.

Если исследование не имеет терапевтического характера, то надлежит сообщить об этом исследуемому;

другие виды медикаментозного или немедикаментозного лечения, которые могут быть назначены исследуемому;

компенсация и/или лечение, на которые исследуемый может рассчитывать в случае причинения вреда его здоровью в ходе испытания;

размер выплат исследуемому, если такие предусмотрены, пропорционально продолжительности его участия в испытании;

затраты исследуемого, если таковые ожидаются и связаны с его участием в испытании;

определение, что участие в испытании является добровольным, и исследуемый может отказаться от него в любой момент без любых санкций или ограничений его прав без объяснений;

определение, по которому представители Фармакологического комитета МЗ РУз и комиссии по вопросам этики и заказчика получат непосредственный доступ к записям в первичной медицинской документации исследуемого для проверки процедур и/или данных клинического испытания, не нарушая при этом анонимности исследуемого. Подписывая форму письменного согласия, исследуемый или его законный представитель дают разрешение на доступ к этой документации;

определение, по которому сведения об исследуемом будут сохраняться в тайне;

определение того, что исследуемый или его законный представитель будут своевременно ознакомлены с новыми сведениями, которые могут повлиять на желание исследуемого продолжить участие в испытании;

список лиц, к которым можно обратиться для получения дополнительной информации об испытании и правах пациента (добровольца), а также специалистов, с которыми исследуемый может связаться в случае нанесения вреда его здоровью в ходе испытания;

возможные обстоятельства и/или причины, из-за которых участие исследуемого в испытании может быть прекращено;

предусмотренная продолжительность участия исследуемого в испытании;

приблизительное количество исследуемых, которые будут принимать участие в испытании.

7. К началу участия в клиническом испытании пациент (доброволец) или его законный представитель, а также лицо, ответственное за получение письменного информированного согласия, должны подписать и собственноручно датировать форму письменного информированного согласия. Необходимо подчеркнуть, что согласие дано добровольно, на основании полученной полной информации о клинических испытаниях, понятных лицу, которое привлечено как исследуемый к клиническому испытанию.

8. Когда в клиническое испытание (терапевтическое или нетерапевтическое) включаются субъекты, на участие которых обязательно согласие их законного представителя (несовершеннолетние, лица с психическими расстройствами), исследуемый должен быть проинформирован в границах его понимания и, если это возможно, должен собственноручно подписать и датировать форму информированного согласия.

9. Подписанные и датированные формы информированного согласия сохраняются у исследователя, а после завершения испытания в архиве медицинского учреждения, где осуществлялось клиническое испытание, на протяжении не менее 15 лет.

10. К клиническому испытанию, которое не предусматривает непосредственной терапевтической пользы (далее - нетерапевтическое испытание) для исследуемых, должны привлекаться только те пациенты (добровольцы), которые лично дают свое письменное согласие и датируют его.

К таким испытаниям могут привлекаться пациенты (добровольцы) с согласия их законных представителей с обязательным соблюдением таких положений:

задания испытания требуют привлекать пациентов (добровольцев), состояние которых не дает возможности им лично дать согласие на участие;

возможный риск для исследуемых невысокий;

испытание не противозаконно;

для включения таких исследуемых запрашивается специальное письменное заключение комиссии по вопросам этики.

11. Если исследуемый находится в критическом состоянии и от него невозможно получить информированное согласие на участие в испытании, то его необходимо получить у его законного представителя, если последний при этом присутствует. Если невозможно получить предварительное согласие исследуемого и отсутствует его законный представитель, то это должно быть предусмотрено протоколом клинического испытания и/или другим документом, одобренным комиссией по вопросам этики и независимыми от участников испытания специалистами. Исследуемый или его законный представитель должны быть проинформированы об испытании в кратчайшие сроки, и от них должно быть получено согласие на продолжение клинического испытания.

Пациенты, находящиеся в критическом состоянии, привлекаются к клиническому испытанию только в тех случаях, если есть показание для применения исследуемого лекарственного средства. В таких клинических испытаниях состояние исследуемых должно тщательно контролироваться.

12. Порядок предоставления информации о клиническом испытании исследуемому, а также получение письменного информированного согласия от последнего могут проверяться Фармакологическим комитетом МЗ РУз, комиссией по вопросам этики и заказчиком.

13. В случае нарушений прав во время проведения клинического испытания исследуемый может обращаться к комиссии по вопросам этики и подать апелляцию в МЗ РУз или непосредственно в суд.

ДОПОЛНЕНИЕ 4

к пункту 5.3 Инструкции

ПЕРЕЧЕНЬ ДОКУМЕНТОВ

клинического испытания, которые должны храниться

на клинической базе и у заказчика

1. До начала клинического испытания:

подписанный протокол и поправки к нему (если такие имеются);

брошюра исследователя;

образец индивидуальной регистрационной формы;

материалы, которые предоставляются пациентам (добровольцам);

форма письменного согласия (включая необходимые переводы);

письменная информация для пациента (добровольца);

объявление о наборе испытуемых (если используются);

страховое обязательство (если нужно);

подписанный договор между заказчиком и клинической базой;

заключение комиссии по вопросам этики материалов клинического испытания;

решение Центра о проведении клинического испытания;

автобиографии исследователей (curriculum vitae) и/или другие документы, подтверждающие их квалификацию;

нормальные показатели/границы нормы для клинических/лабораторных/инструментальных тестов/исследований, предусмотренных протоколом, клинические/лабораторные/инструментальные тесты/исследования: (сертификация или аккредитация, или внутренний, и/или внешний контроль качества лабораторного оснащения, другие методы верификации (если нужно);

образец этикетки на упаковке исследуемого лекарственного средства;

инструкция по применению исследуемого лекарственного средства и необходимых расходных материалов (если не включена в протокол или брошюру исследователя);

транспортные накладные (почтовые квитанции) на снабжение исследуемым лекарственным средством и необходимыми расходными материалами;

сертификат анализа качества исследуемого лекарственного средства (если необходимо);

процедура раскрытия рандомизационного кода (при проведении "слепого" метода клинического испытания);

перечень рандомизационных кодов.

2. Во время проведения клинического испытания:

новые редакции: брошюры исследователя, протокола и поправок к нему (если такие имеются), индивидуальной регистрационной формы;

формы письменного согласия и письменной информации для пациентов (добровольцев);

одобрение комиссией по вопросам этики новых редакций: брошюры исследователя, протокола и поправок к нему (если такие имеются), индивидуальной регистрационной формы; формы письменного согласия и письменной информации для пациентов (добровольцев);

сообщение Центра об утверждении поправок к протоколу и других документов (если нужно);

изменение нормальных значений/границ нормы для клинических/ лабораторных/инструментальных тестов/исследований, предусмотренных протоколом клинического испытания;

изменения в процедурах клинических/лабораторных/ инструментальных тестов/исследований: сертификация или аккредитация, или внутренний и/или внешний контроль качества, другие методы верификации (если нужно);

транспортные накладные (почтовые квитанции) на снабжение исследуемым лекарственным средством и необходимыми расходными материалами;

сертификаты анализа качества новых партий исследуемого лекарственного средства (если нужно);

акты проверки проведения клинического испытания заказчиком и ФК;

переговоры/переписка, связанные с испытанием;

подписанные формы информированного согласия;

первичная документация (истории болезни, амбулаторные карты, лабораторные записи, дневники исследуемых или опросники, журналы выдачи медикаментов, распечатки приборов, верифицированные и заверенные копии или расшифровки фонограмм, микрофиши, фотографические негативы, микропленки или магнитные носители, рентгеновские снимки);

заполненные, датированные и подписанные индивидуальные регистрационные формы исследуемых;

уведомление заказчика исследователем о серьезных негативных проявлениях (побочные реакции и явления) и соответствующие отчеты;

сообщение о побочных реакциях, явлениях и другая информация, которая касается безопасности исследуемых;

промежуточные или годовые отчеты, которые предоставляются комиссии по вопросам этики и ФК (если необходимо);

журнал скрининга испытуемых;

идентификационный список испытуемых;

журнал регистрации привлеченных испытуемых;

учет исследуемого лекарственного средства;

образцы подписей;

журнал учета образцов биологических жидкостей/тканей, оставленных на сохранение (если необходимо).

3. После завершения клинического испытания клиническая база и заказчик должны иметь и хранить такие документы:

акт уничтожения неиспользованного исследуемого лекарственного средства или свидетельство о передаче его заказчику;

итоговый идентификационный перечень исследуемых;

заключительный отчет заказчика о завершении проведения клинического испытания (если имеется);

информация о распределении исследуемых по группам и раскрытии кодов;

итоговый отчет клинической базы, предоставленный Комиссии по вопросам этики (если необходимо);

окончательный отчет о клиническом испытании, подписанный руководителем клинического испытания, который предоставляется заказчику и ФК.

ДОПОЛНЕНИЕ 5

к пункту 5.9 Инструкции

СТРУКТУРА

отчета о клиническом испытании

лекарственного средства

Структура отчета о клиническом испытании является обобщенной. Она пригодна для описания испытания любого терапевтического, профилактического или диагностического средства, проведенного на исследуемых (добровольцах), в котором собрано клиническое и статистическое описание, анализ данных, которые сопровождаются таблицами и рисунками в основном тексте или после него. Кроме того, в приложениях даются сведения об исследуемых и детальная статистическая информация. Основные принципы и структуру отчета можно использовать для различных видов испытаний (например, клинико-фармакологические испытания). Рекомендуется в структуру отчета включать такие позиции:

1. Титульная страница.

Название отчета; название лекарственного средства; идентификация испытания; если не указано в названии, описание дизайна, сравнения, продолжительность испытания, дозирование лекарственного средства и контингент исследуемых; имя заказчика; идентификация протокола; вид/фаза; дата начала, дата окончания испытания; положение, которое доказывает, что испытание выполнено соответственно GCP (если выполнялось); дата отчета.

2. Резюме (краткое описание клинического испытания).

3. Содержание отчета.

4. Перечень сокращений и определение терминов.

5. Этические вопросы.

6. Исследователи и административная структура испытания (название, адрес, телефон для контакта).

7. Вступление.

8. Обоснование испытания.

9. План испытания.

9.1. Общий план (дизайн) испытания; схематическое изображение этапов и процедур испытания.

9.2. Обоснование плана (дизайна) испытания, в том числе выбор контрольных групп.

9.3. Выбор изучаемой популяции:

критерии включения;

критерии исключения;

исключение исследуемых из испытаний или анализов.

9.4. Лечение:

назначенное лечение;

идентификация лекарственных средств, которые исследуются;

методы распределения исследуемых (рандомизация);

выбор доз для изучения;

выбор доз и времени назначение лекарственного средства для каждого исследуемого;

"слепой" метод (если используется);

предшествующая и сопутствующая терапия;

соблюдение исследуемым режима лечение.

9.5. Данные относительно эффективности и безопасности.

9.6. Данные относительно гарантии качества (сертификат аудита, если проводился).

9.7. Запланированные в протоколе статистические методы.

9.8. Изменения относительно запланированного проведения испытания или анализа.

10. Информация об исследуемых.

10.1. Распределение исследуемых.

10.2. Отклонения от протокола.

11. Оценка эффективности.

11.1. Ряды анализируемых данных.

11.2. Демографические и/или другие основные характеристики.

11.3. Показатели относительно соблюдения исследуемыми режима лечения.

11.4. Результаты эффективности и представление таблиц индивидуальных данных исследуемых:

анализ эффективности;

статистические/аналитические выводы;

представление индивидуальных данных в таблицах;

доза лекарственного средства, концентрация и их взаимосвязь с эффективностью лекарственного средства;

взаимодействие лекарство - лекарство, лекарство - болезнь (если изучались);

выводы относительно эффективности.

12. Определение безопасности.

12.1. Побочные явления: краткое резюме о побочных явлениях;

предоставление информации о побочных явлениях;

анализ побочных явлений;

сообщение о выявленных у исследуемых побочных явлениях.

12.2. Серьезные побочные явления, а также серьезные побочные реакции.

12.3. Оценка клинико-лабораторных исследований:

перечень индивидуальных лабораторных показателей исследуемых и значение каждого измененного лабораторного показателя;

оценка каждого показателя лабораторных исследований;

лабораторные значения за весь период;

индивидуальные изменения у больных;

индивидуальные клинически значимые отклонения.

12.4. Дневники и другая информация обследования, касающаяся вопросов безопасности.

12.5. Выводы о безопасности.

13. Обсуждение и обобщенные выводы.

14. Таблицы, рисунки, графики, которые не вошли в текст.

14.1. Демографические данные.

14.2. Данные относительно эффективности.

14.3. Данные относительно безопасности:

выявление неблагоприятных случаев;

перечень случаев с тяжелыми побочными явлениями, описание случаев тяжелых побочных явлений;

перечень аномальных показателей лабораторных исследований (по каждому исследуемому).

15. Список литературы.

16. Приложения.

16.1. Информация об испытании:

протокол и поправки к протоколу;

индивидуальная регистрационная форма (только основные страницы);

страницы с указанием этических моментов и вывод комиссии по вопросам этики;

перечень и характеристики исследователей и других ответственных лиц;

подписи исследователя(лей) или руководителя клинического испытания;

аналитическая документация - сертификаты анализа исследуемого лекарственного средства;

схема рандомизации и коды (идентификация исследуемых и предназначенное лечение);

сертификаты аудита (если проводился);

документация статистических методов;

публикации, базирующиеся на испытании;

важные публикации, внесенные в реферат отчета.

16.2. Перечень данных об исследуемых:

исследуемые, которые выбыли из испытания; отклонения от протокола;

исследуемые, которые исключены из анализа эффективности;

демографические данные;

индивидуальные данные относительно эффективности;

перечень неблагоприятных случаев;

перечень индивидуальных показателей лабораторных исследований исследуемых, которые требует ФК.

16.3. Основные страницы Индивидуальной регистрационной формы (далее - ИРФ).

ИРФ тяжелых случаев побочных реакций;

другие ИРФ, представленные на рассмотрение.

Справочник "Фармацевтическая деятельность в Республике Узбекистан",

Ташкент, Издательство имени Абу Али ибн Сины, 2003 г.