Порядок оценки безопасности для жизни и здоровья человека пищевой продукции, полученной методом генной инженерии (СанПиН РУз N 0362-18) (Утверждены Главным государственным санитарным врачом 06.11.2018 г.)

Функция недоступна

САНИТАРНЫЕ ПРАВИЛА, НОРМЫ И ГИГИЕНИЧЕСКИЕ

НОРМАТИВЫ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

УТВЕРЖДЕНЫ

ГЛАВНЫМ

ГОСУДАРСТВЕННЫМ

САНИТАРНЫМ ВРАЧОМ

РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

С.С. САИДАЛИЕВЫМ

06.11.2018 г.

ПОРЯДОК

оценки безопасности для жизни

и здоровья человека пищевой продукции,

полученной методом генной инженерии*

СанПиН РУз

N 0362-18

Взамен СанПиН РУз N 0185-05

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1.1. Настоящие санитарные правила обеспечивают внедрение эффективных механизмов контроля за безопасностью поступающих на потребительский рынок производимых и завозимых в республику продуктов питания и продовольственного сырья, полученных из и/или с использованием генной инженерии и устанавливают порядок оценки безопасности их для жизни и здоровья потребителей.

1.2. Требования, изложенные в санитарных правилах, применяются на этапах согласования ввоза на территорию страны или согласования проектов нормативных документов (стандартов) по производству продовольственного сырья и пищевой продукции, полученной методом генной инженерии.

ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

По определению, применяемому Международной системой "Принципы надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice - GLP)", система обеспечения качества, имеющая отношение к процессам организации, планирования, порядку проведения и контролю испытаний в области охраны здоровья человека и безопасности окружающей среды, а также оформления, архивирования и представления результатов этих испытаний, в настоящих санитарных правилах применяются следующие термины и определения:

испытательный центр (testing center): фактическое место проведения неклинических испытаний, определяемые Министерством здравоохранения, где должны быть расположены коллектив специалистов, помещения и оборудование, необходимые для их выполнения. Если испытание выполняют на нескольких испытательных площадках, а не в одном месте, то под термином "испытательный центр" понимают центр, где должны быть расположены руководитель и исполнители испытаний, все испытательные площадки, по отдельности и все вместе рассматриваемые в качестве испытательного центра;

спонсор (sponsor): физическое или юридическое лицо, которое инициирует исследования, оформляет заказ, поддерживает и/или утверждает проведение неклинических исследований и несет ответственность за его организацию и финансирование;

руководитель исследования (study chair): лицо, ответственное за проведение неклинического исследования в области медицинской и экологической безопасности от начала до конца;

ответственный исследователь (principal investigator): лицо, которое, в случае проведения исследований на нескольких площадках, действует от имени руководителя исследования и несет ответственность за переданные в его ведение фазы исследования;

         

       

Примечание. Ответственному исследователю(ям) не может быть полностью передана ответственность руководителя исследования за проведение исследования, поскольку она включает в себя утверждение плана исследования и поправки к этому плану, утверждение заключительного отчета и гарантии, что все исследования соответствуют принципам надлежащей лабораторной практики.

       

       

программа обеспечения качества (quality assurance program): программа работ, выполняемых независимым от проведения исследований персоналом и направленных на обеспечение администрацией испытательного центра соблюдения принципов надлежащей лабораторной практики;

стандартные операционные процедуры: СОП (standard operating procedures - SOPs): подробные письменные инструкции, содержащие описание процессов проведения испытаний или другой деятельности, как правило, не представленных детально в планах исследования или руководствах по проведению испытаний, и предназначенные для достижения единообразия, при осуществлении определенной деятельности;

основной план-график (master time schedule): график работ обобщающего уровня, включающий в себя укрупненные этапы и ключевые события, т.е. сводку информации, позволяющую оценить рабочую нагрузку, используемую для контроля проведения исследований в испытательном центре;

доклинические токсикологические исследования медицинской безопасности (nonclinical toxicological studies of the health safety): эксперимент или ряд экспериментов, согласно которым объект испытаний подвергают исследованию в лабораторных, тепличных или полевых условиях, чтобы получить данные о свойствах объекта и/или его безопасности и представить их на рассмотрение контролирующим органам;

план исследования (study design): документ, описывающий цели и методологию эксперимента для проведения исследования и включающий в себя все внесенные в него поправки;

поправка к плану исследования (amendment to study design): целенаправленное изменение в плане исследования, внесенное после начала его проведения;

тест-система (test system): биологическая, химическая или физическая системы в отдельности или в комбинации, используемые в исследованиях;

первичные данные исследования (raw data): оригиналы записей наблюдения или препарированные гистоморфологические образцы органов, отражающие результаты наблюдений и исследований, проведенные во время исследования;

        

        

Примечание. Первичными данными исследования могут быть: фотографии, микрофильмы, микропленки, их копии, дискеты и компакт-диски, рабочие записи, включая записи показаний автоматизированных приборов, и другие носители данных, которые обеспечивают безопасное хранение информации в течение срока действия разрешительного документа.

       

       

образец (sample): любой материал, взятый из тест-системы для изучения, анализа или хранения;

дата начала эксперимента (experimental starting date): дата получения первых экспериментальных данных;

дата окончания эксперимента (experimental completion date): дата получения последних экспериментальных данных;

дата начала исследования (study starting date): дата подписания руководителем исследования плана исследования;

дата окончания исследования (study completion date): дата подписания руководителем исследования заключительного отчета;

объект испытания, испытуемый или тестируемый объект (test item): объект, представляющий собой предмет исследования;

стандартный объект (образец), контрольный объект (образец) (reference sample, control sample): объект (образец), используемый для сравнения с испытуемым объектом (образцом), имеющий официально (юридически) удостоверенный состав;

партия, серия (batch, lot): определенное количество испытуемого или стандартного объекта, полученное в течение определенного производственного цикла таким способом, что этот объект имеет однородный характер;

носитель (vehicle): вещество, используемое для смешивания, диспергирования или растворения тестируемого или стандартного объекта и позволяющее облегчить его введение в тест-систему.

генетически модифицированные (генно-инженерные, трансгенные) организмы (далее - ГМО) - организм или несколько организмов, любое неклеточное, одноклеточное или многоклеточное образование, способные к воспроизводству или передаче наследственного генетического материала, отличные от природных организмов, полученные с применением методов генной инженерии и (или) содержащие генно-инженерный материал, в том числе гены, их фрагменты или комбинации генов;

генная инженерия - совокупность приемов, методов и технологий, в том числе технологий получения рекомбинантных рибонуклеиновых (РНК) и дезоксирибонуклеиновых (ДНК) кислот, по выделению генов из организма;

генная инженерная деятельность - деятельность, осуществляемая с использованием методов генной инженерии и генно-инженерно-модифицированных организмов;

2. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

2.1. Настоящие санитарные правила разработаны с целью обеспечения единого научно-обоснованного подхода к оценке безопасности пищевой продукции для жизни и здоровья человека, полученной методом генной инженерии на этапах разработки, экспертизы, регистрации и обращения.

3. ПРАВИЛА ОТБОРА

3.1. Отбор образцов продукции, полученной методом генной инженерии для их оценки безопасности, осуществляется в соответствии с требованиями действующей нормативно-технической документации Республики Узбекистан.

4. ПОРЯДОК ПРОВЕДЕНИЯ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ

4.1. На первом этапе исследований в АИЛ ЦГСЭН или других учреждений Министерства здравоохранения проводится оценка содержания ГМО в продукции методами ИСО 21569:2009, ИСО 21570:2009, ИСО 21571:2009, принятыми в Узбекистане.

4.2. При подтверждении наличия ГМО в продукции, по направлению главного Государственного санитарного врача Республики Узбекистан проводятся токсикологические исследования в испытательных лабораториях Министерства здравоохранения, имеющих необходимые условия для проведения исследований в соответствии с настоящими санитарными правилами и аттестованные в установленном порядке.

4.3. Содержание токсичных элементов, пестицидов, микотоксинов, антибиотиков, аллергенов и других контаминантов в продукции, полученной методом генной инженерии, не должно превышать предельно допустимые уровни, установленные санитарными нормами и правилами Республики Узбекистан.

5. ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОГО ВРЕДНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

НА ОРГАНИЗМ В ЭКСПЕРИМЕНТАХ НА ЖИВОТНЫХ

5.1. Токсикологические исследования включают оценку физиолого-биохимических показателей крыс поколения F0 (на основании данных о динамике массы тела, об абсолютной и относительной массе внутренних органов; данных гематологических, морфологических и биохимических исследований, состояния антиоксидантного статуса и функционального состояния систем, осуществляющих защиту организма от воздействия токсичных соединений экзо- и эндогенного происхождения), а также изучение репродуктивной функции крыс поколения F0, пре- u постнатальное развитие потомства поколения Fi.

Схема проведения эксперимента

     

       

      

    

На протяжении эксперимента животные получают полусинтетический базовый рацион. Исследуемый ГМО и его традиционный аналог включают в состав корма в количестве, не нарушающем баланс основных пищевых веществ и не превышающем максимальный мировой допустимый уровень (10%). Замена ингредиентов рациона должна быть проведена с учетом содержания белков, жиров и углеводов во вводимом продукте при соблюдении принципа изокалорийности.

Состав базового рациона

для экспериментальных животных

      

        

     

       

В случае исследования ГМО, полученного гибридизационным методом, в рационе лабораторных животных в качестве традиционного аналога используется продукция, полученная селекционным методом.

       

     

Исследуемые показатели

Интегральные показатели:

       

      

      

Гематологические показатели

       

     

       

       

Биохимические показатели

Общий биохимический анализ крови:

       

        

     

Общий анализ мочи

Материал для исследований: моча.

       

     

     

Системные биомаркеры

Система антиоксидантной защиты:

      

       

     

Система ферментов метаболизма ксенобиотиков

Материал для исследований: печень.

     

      

   

Система регуляции апоптоза

1) Стабильность мембран лизосом.

Материал для исследований: печень.

   

     

      

Морфологические исследования

       

         

       

      

Иммунологические исследования

Иммунологические исследования ГМО проводятся в эксперименте на мышах и включают изучение его иммуномодулирующих и сенсибилизирующих свойств по четырем тестам:

1) действие на гуморальное звено иммунитета - в тесте определения уровня гемагглютининов к эритроцитам барана;

2) действие на клеточное звено иммунитета - в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) к эритроцитам барана;

3) действие как сенсибилизирующего агента - в тесте чувствительности к гистамину;

4) действие на естественную резистентность мышей к Salmonella typhimurium (сальмонеллы мышиного тифа).

    

    

Схема проведения эксперимента

      

         

    

     

Исследования начинают через 21 день с момента перевода мышей на экспериментальные рационы. В течение эксперимента ведутся наблюдения за поедаемостью корма и общим состоянием животных.

     

      

Исследуемые показатели

1) Действие ГМО на гуморальное звено иммунитета.

Через 21 день эксперимента мышам контрольной (не менее 20 животных) и опытной (не менее 20 животных) групп обеих линий внутрибрюшинно вводят 0,5 мл эритроцитов барана (20 млн клеток/мл). Забор крови для исследований проводится на 7-й, 14-й, 21-й и 36-й день после введения эритроцитов барана. Сыворотку крови титруют в реакции гемагглютинации общепринятым методом. Полученные данные обрабатывают методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента. Результаты приводятся в виде М ± m, где М - выборочное среднее измеряемых величин, m  - стандартная ошибка.

2) Действие ГМО на клеточное звено иммунитета.

Через 36 дней эксперимента мышам контрольной (не менее 15 животных) и опытной (не менее 15 животных) групп обеих линий подкожно в межлопаточную область вводят 0,5 мл эритроцитов барана (2 млн клеток/мл). Через пять дней всем мышам в подушечку одной задней лапы вводят разрешающую дозу эритроцитов барана - 0,02 мл (1 млрд клеток/мышь); в контрлатеральную лапу - 0,02 мл 0,95 %-го раствора хлорида натрия. Местную воспалительную реакцию оценивают через 18-20 ч путем определения массы опытной и контрольной лапок. Интенсивность местной реакции определяют по индексу реакции (ИР).

3) Действие ГМО как сенсибилизирующего агента к гистамину.

Через 21 день эксперимента мышам контрольной (не менее 15 животных) и опытной (не менее 15 животных) групп обеих линий внутрибрюшинно вводят гистамин гидрохлорид (2,5 мг/мышь в 0,5 мл физиологического раствора). Реакцию учитывают через 24 ч по проценту гибели мышей.

4) Действие ГМО на естественную резистентность мышей к S. typhimurium изучают на модели внутрибрюшинного заражения мышей десятикратно отличающимися дозами S. typhimurium штамм 415. Через 21 день эксперимента мышей контрольной (не менее 30 животных) и опытной (не менее 30 животных) групп обеих линий заражают тремя дозами культуры: 1000, 100, 10 микробных клеток/мышь. После заражения за животными наблюдают в течение 21 дня. Вычисляют ЛД50, а также процент гибели животных по каждой дозе, затем проводят сравнительный анализ результатов.

Аллергологические исследования

Аллергологические исследования ГМО проводятся в эксперименте на лабораторных животных: потенциальную аллергенность оценивают, определяя тяжесть протекания системной анафилаксии и уровня циркулирующих сенсибилизирующих антител (субклассов IgG1 + IgG4) у крыс, получающих в составе рациона исследуемый ГМО (группа "опыт") и его традиционный аналог (группа "контроль"). Метод основан на количественной сравнительной оценке тяжести реакции системной анафилаксии, возникающей при внутрибрюшинной (в/б) сенсибилизации взрослых крыс пищевым антигеном - овальбумином куриного яйца (ОВА) - с последующим внутривенным (в/в) введением сенсибилизированным животным разрешающей дозы того же белка.

Схема проведения эксперимента

       

       

       

      

Исследуемые показатели

На 1-й, 3-й, 5-й день опыта крыс в/б сенсибилизируют ОБА, а на 21-й день эксперимента вводят дополнительную ("бустерную") дозу антигена, уменьшенную в 10 раз в сравнении с первоначальной. Кормление рационами продолжают до утра 29-го дня эксперимента и затем вводят раствор ОБА в/в, после чего оценивают на протяжении 24 ч тяжесть развивающейся реакции анафилаксии по показателям числа летальных реакций, общего числа судорожных реакций и величины анафилактического индекса. Непосредственно перед введением разрешающей дозы у крыс отбирают 0,1-0,2 мл крови из хвостовой вены для определения уровня специфических антител.

Иммуноферментное определение уровней циркулирующих специфических антител к ОВА проводят согласно [3]. Статистическую обработку результатов проводят согласно U-критерию Фишера для долевых показателей, непараметрическим критериям хи-квадрат и Мана-Уитни с использованием пакетов программ Excel и SPSS 11.5.

Генотоксикологические исследования

Генотоксикологические исследования ГМО проводятся в эксперименте на лабораторных животных. Оценка потенциальной генотоксичности ГМО включает выявление повреждений ДНК и выявление мутагенной активности в эксперименте in vivo. Метод выявления мутагенной активности основан на учете хромосомных аберраций в метафазных клетках пролиферирующих тканей. Регистрация повреждений ДНК предусматривает оценку целостности структуры ДНК методом щелочного гель-электрофореза изолированных клеток (метод ДНК-комет).

Схема проведения эксперимента

        

    

      

       

Исследуемые показатели

1) В основе метода выявления мутагенной активности лежит регистрация видимых структурных нарушений хромосом в клетках костного мозга на стадии метафазы. Анализируют 100 метафаз от каждого животного. Учитывают число одиночных и парных фрагментов, хроматидных и хромосомных обменов, ахроматических пробелов (гепов) и разрывов по центромере, число клеток с множественными повреждениями и клеток с полной деструкцией хромосом. Оценку результатов цитогенетического анализа проводят путем сопоставления долей клеток с хромосомными аберрациями в контрольной и опытной группах;

2) регистрация повреждений ДНК предусматривает оценку целостности структуры ДНК методом щелочного гель-электрофореза изолированных клеток (метод ДНК-комет). Метод основан на регистрации различной подвижности ДНК и возможных фрагментов ДНК лизированных клеток, заключенных в агарозный гель, в постоянном электрическом поле. При этом ДНК мигрирует к аноду, формируя электрофоретический след, напоминающий "хвост кометы", параметры которого зависят от степени поврежденности исследуемой ДНК. Общая схема метода включает получение гель-слайдов (подложки), получение микропрепаратов, лизис, щелочную денатурацию, электрофорез, нейтрализацию/фиксацию, окрашивание и микроскопический анализ.

Микроскопический анализ проводят на эпифлуоресцентном микроскопе с соответствующими для конкретного красителя фильтрами при увеличении 200х  400х. На каждый микропрепарат анализируют не менее 100 "ДНК-комет". Анализ "ДНК-комет" может проводиться визуально или с помощью программно-аппаратного комплекса.

Исследования репродуктивной токсичности

Исследования репродуктивной токсичности ГМО проводятся в эксперименте на лабораторных животных и включают:

1) изучение влияния на генеративную функцию;

2) изучение эмбриотоксического и тератогенного действий, регистрируемых в пренатальном и постнатальном периодах развития.

Схема проведения эксперимента

       

      

      

    

Исследуемые показатели

Интегральные показатели:

       

       

Показатели, характеризующие генеративную функцию .

     

     

Показатели, характеризующие пренатальное развитие потомства.

      

       

Показатели, характеризующие постнатальное развитие потомства.

       

     

      

11. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

11.1. Все павшие животные, а также животные, забитые после окончания введения исследуемых образцов продукции подвергаются вскрытию для патоморфологических и гистологических исследований специалистами морфологами и гистологами.

11.2. Необходимые макроскопические, микроскопические, гематологические и биохимические исследования проводятся во всех группах животных при забое, методики которых подробно описаны в специальных руководствах.

11.3. Является обязательным хранение гистологических препаратов в виде микроскопических срезов внутренних органов в лаборатории, проводивших токсикологические исследования в течение 5 лет.

14. ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ВИВАРИЮ

14.1. Виварий должен обеспечивать нормальную жизнедеятельность лабораторных животных.

14.2. Проведение работ с лабораторными животными на высоком уровне может быть обеспечено при реализации следующего ориентировочного планирования помещений: административные помещения, зона приема животных, техническая, служебная и асептическая зоны.

14.3. Содержание лабораторных животных должно предусматривать максимальное обеспечение их физиологического состояния и учитывать современные требования к параметрам микроклимата, режиму освещения, площади размещения и конструкции клеток и боксов.

       

      

Примечание. Помещения для содержания животных должны быть светлыми, с хорошей приточно-вытяжной вентиляцией, с постоянной температурой и влажностью воздуха, которые обеспечиваются кондиционированием воздуха по системе "зима-лето". В помещениях по обслуживанию и содержанию животных температура воздуха обеспечивается в пределах: 20-26°C - для крыс и морских свинок, 16-22°C - для кроликов; относительная влажность воздуха в пределах 30-70%.

      

        

14.5. Следует исключить отрицательное воздействие на здоровье животных нарушений санитарного состояния и больных из числа обслуживающего персонала.

14.6. В помещениях для содержания животных запрещается проведение каких-либо манипуляций с животными, использование моющих средств, инсектицидов и других химических веществ, способных повлиять на здоровье лабораторных животных.

14.7. Клетки для содержания животных должны быть комфортабельными, обеспечивать необходимое пространство для свободного передвижения, просты в раздаче корма и воды, обеспечивать сухое и чистое содержание животных, легко очищаться, быть устойчивыми к стерилизации. Необходимо обеспечить постоянный санитарный контроль.

        

       

Примечание. Для грызунов подстилка должна меняться 1-3 раза в неделю, для крупных животных ежедневно. Клетки и другой инвентарь подлежат стерилизации до размещения животных. Клетки с ее принадлежностями меняют 1-2 раза в неделю, стеллаж - 1 раз в неделю. Подстилка в клетках должна обладать хорошей гигроскопичностью, не содержать вредных веществ.

         

      

14.8. Необходимо проводить плановые мероприятия по борьбе с насекомыми и дикими грызунами методами, которые не оказывают отрицательное влияние на последующий эксперимент.

14.10. Поилки в клетках должны гарантировать постоянное снабжение животных водой, соответствующей требованиям O`zDSt 950:2011 "Вода питьевая".

14.11. При проведении токсикологических исследований с использованием экспериментальных животных должны соблюдаться правила биоэтики.

15. СОСТАВЛЕНИЕ ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНОГО ОТЧЕТА

15.1. Структура заключительного отчета включает следующие разделы: введение, материалы и методы, результаты и их обсуждение, заключение.

15.2. В заключительном отчете должны быть отражены следующие пункты:

наименование и адрес учреждения-исполнителя;

дата начала и окончания исследований;

цель исследований;

статистические методы обработки данных;

характеристика испытуемого образца продукции полученной методом генной инженерии;

характеристика испытуемого образца в условиях введения животным;

полная характеристика использованных лабораторных животных (вид, линия, происхождение, возраст, общее количество, порядок идентификации особей);

изучение дозы, частота введения, продолжительность и путь введения;

факторы окружающей среды и условия содержания животных;

полученные результаты исследований, их обсуждение и заключение;

фамилия, имя, отчество и подпись руководителя и исполнителей.

15.3. Заключительный отчет должен быть написан грамотно и аккуратно оформлен. Заключение должно быть утверждено руководителем учреждения, в котором проводились токсикологические исследования.

15.4. Срок хранения документации - в течение 5 лет.

Отчет по результатам исследований токсичности и аллергенности ГМО оформляется в виде отчета в соответствии с требованиями Межгосударственного стандарта ГОСТ 7.32-2001 и должен включать цифровые данные в форме таблиц, содержащих основные сведения, необходимые для суждения о наличии или отсутствии у исследуемого ГМО неблагоприятного действия на живые организмы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990. 384 с.

2. Ведомости Фармакологического комитета. 1999. N 1. С. 31-36.

3. Гмошинский И.В., Кржечковская В.В., Пятницкий Н.Н. // Вопросы питания. 1994. N 1 - 2. С. 30-33.

4. Гурова Н.В., Попело И.А., Сучков В.В. // Мясная индустрия. 1999. Т. 1. С. 23-25.

5. Гурова Н.В., Токаев Э.С., Гуров А.Н. Метод определения эмульсионных свойств белков. М.: Сб. АгроНИИТЭИ Мясомолпром, 1994.

6. Дингл Дж. Лизосомы. Методы исследования. М.: Мир, 1980. 344 с.

7. Западнюк И.П. и др. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. 3-е изд. Киев: Высш. школа, 1983. 383 с.

8. Иммуномодулирование. Сборник трудов. М., 1987. С. 3-25.

9. Киселева А.Ф. и др. Морфофункциональные методы исследования в норме и при патологии. К.: Здоровья, 1983. 163 с.

10. Костюк В.А., Потапович АЛ // Вопр. мед. химии. 1987. N 3. С. 115-118.

11. Лабораторная иммунология. Лабораторные методы исследования в неинфекционной иммунологии. М.: Медицина, 1967. 356 с.

12. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб, пособие для биол. спец, вузов 4-е изд., перераб. и доп. М.: Высш. шк., 1990. 352 с.

13. Лойда З., Госсрау Р., Шиблер Т. Гистохимия ферментов. Лабораторные методы. М.: Мир, 1982. 272 с.

14. Луппа X. Основы гистохимии. М.: Мир, 1980. 343 с.

15. Мальцев Г.Ю., Васильев А.В. // Вопр. мед. химии. 1994. N 2. С. 56-58.

16. Мальцев Г.Ю., Орлова Л.А // Вопр. мед. химии. 1994. N 2. С. 59-61.

17. Меньшиков В.В. (Ред.) Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина, 1987. 368 с.

18. Метод определения критической концентрации термотропного гелеобразования. В кн.: Материалы III Международной научно-технической конференции "Пища. Экология. Человек". М., 1999. Т. 1. С. 40.

19. Микроскопическая техника: Руководство / Под ред. Саркисова Д.С., Перова Ю.Л. М.: Медицина, 1996. 544 с.

20. Ноздрачёв А.Д., Поляков Е.Л. Анатомия крысы. С.-Пб.: "Лань", 2001. 464 с.

21. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия. В 2-х т. М.: Медицина, 2000. 1944 с.

22. Полак Д., Норден С.В. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы. М.: Мир, 1987. 74 с.

23. Применение метода щелочного гельэлектрофореза изолированных клеток для оценки генотоксических свойств природных и синтетических соединений: Методические рекомендации. М., 2006. 27 с.

24. Руководство по методам исследования, химико-технологическому контролю и учету производства в масложировой промышленности / Под ред. Ржехина В.П., Сергеева А.Г. Л.: ВНИИЖ, 1967. Т. 1. 1050 с.

25. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под редакцией Хабриева Р.У. 2-е изд., перераб. и доп. М.: "Медицина", 2005. 832 с.

26. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. М.: Медицина, 1993. 688 с.

27. Burchell В., Weatherill Р. // Methods Enzymol. 1981. Vol. 77. Р. 169-176.

28. Burke M.D., Mayer R.T. // Chem.-Biol. Interact. 1983. Vol. 45. P. 243-258.

29. Codex Alimentarius. Foods derived from biotechnology. Rome: FAO/WHO, 2004. 51 p.

30. Codex Alimentarius. Food hygiene basic texts. Third edition. Rome: FAO/WHO, 2003. 68 p.

31. Ernster L., Nordenbrandt K. // in Methods in Enzymology. Oxidation and phosphorilation. Estabrook R.W., Pullman M.E., eds., Ac. Press N.Y., 1967. Vol. 10. P. 574-580.

32. Habig W.H., Pabst M.J., Jacoby W.B. // J. Biol. Chem. 1974. Vol. 294. P. 7130-7139.

33. Michara M., Uchiyama M., Fukuzawa K. // Biochem. Med. 1980. Vol. 23. P. 302-311.

34. Mills G.C. // J. Biol. Chem. 1959. Vol. 234. N 3. P. 502-506.

35. Niashikimi M., Rao N., Jagi K. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972. Vol. 46. P. 849-854.

36. OECD (Organisation for Economic Cooperation and Development). Report of the Task Force for the Safety of Novel Foods and Feeds for the G8 Summit (Okinawa). Paris: OECD, 2000. C(2000)86/ADD1.

37. Omura T., Sato R. // Biol. Chem. 1964. Vol. 239. P. 2370-2378.

38. Oshino N., Chance B. //Arch, of Biochem. and Biophys. 1973. Vol. 154. N 1. P. 117-131.

39. Preston N.W. // Path. Bact. 1959. Vol. 78. N 1. P. 217-224.

40. Stokes C.R., Miller B.G., Bourne F.J. Animal models of food sensitivity // Food allergy and intolerance. London et. al., 1987. P. 286-300.

41. Tillotson J.A., Sauberlich H.E. // J. Nutrition. 1971. Vol. 101. P. 1459-1466.

42. Umegaki K., Saito K., Kubota Y. et al. // Jpn.J. Pharmacol. 2002. Vol. 90. P. 345-351.

43. Weigle W., Cochrane C., Dixon F. // J. Immunology. 1960. Vol. 85. P. 469-477.

44. Weingand K., Brown G., Hall R., et al. // Fundamental and applied toxicology. 1996. Vol. 29. P. 198-201.

45. WHO/FAO. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on foods derived from biotechnology: Safety aspects of genetically modified foods of plant origin. WHO: 2000. 35 p.

46. WHO/FAO. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Allergenicity of foods derived from biotechnology: Evaluation of Allergenicity of genetically modified foods. WHO: 2001. 27 p.

47. Методические указания МУК 2.3.2.970-00. Медико-биологическая оценка пищевой продукции, полученной из генетически модифицированных источников. Москва, 2000. - 95с.

48. Методические указания МУ 2.3.2.2306-07. Медико-биологическая оценка генно-инженерно-модифицированных организмов растительного происхождения. Москва, 2007. - 18 с.

49. Методические указания МУ 2.3.2.3388-16. Медико-биологическая оценка генно-инженерно-модифицированных организмов растительного происхождения с комбинированными признаками. Москва, 2016. - 34 с.